Nasce nel 1431 a Isola di Carturo, un piccolo paese al confine fra Padova e Vicenza, e muore a Mantova nel 1506.

La sua attività come pittore inizia presto. A 17 anni a Padova, si libera del proprio maestro e si mette in proprio. Di quel periodo sono alcuni dipinti che hanno cominciato a dargli fama. Fra questi il Polittico di San Luca. Nel 1455 riceve la commissione per fare alcuni affreschi nella chiesa degli Eremitani, e in particolare nella cappella degli Ovetari, in aggiunta a preesistenti affreschi di altri pittori di fama.

Successivamente viene chiamato alla corte ferrarese e quindi a Verona dove dipinge il polittico per la Basilica di san Zeno (1457).

Nel 1460 si reca a Mantova, presso la corte dei Gonzaga, dove la sua attività si svolge nella pittura sacra e nella ritrattistica e consolida la sua fama. Da citare, proprio in questo periodo i tre quadri definiti il Trittico degli Uffizi (L’Ascensione, l’Adorazione dei Magi e la Circoncisione) e il Cristo morto, forse uno dei quadri più famosi di tutta la storia dell’arte.

Negli anni Ottanta e successivi realizza  la decorazione ad affresco della camera degli sposi della famiglia Gonzaga, che influenzerà opere di artisti successivi (Correggio, Veronese, etc.).

Nel 1486 inizia a lavorare a una serie di tele (in tutto nove) che hanno per oggetto aspetti della vita imperiale romana (I trionfi di Cesare).

Negli ultimi anni sono da citare alcuni fra i suoi quadri più famosi. Il San Sebastiano. Mantegna ne dipinse tre: uno nel 1956 che ora è conservato a Vienna, al Kunsthistorisches Museum; uno nel 1480, conservato al Louvre (il più famoso); e uno nel 1506 conservato a Venezia, alla Ca’ d’oro. Fra gli altri quadri dell’ultimo periodo sono da citare la Pala della Vittoria, del  1495, per festeggiare la vittoria del signore di Mantova contro le armate francesi, il Parnaso e Minerva che scaccia i vizi.

Della sua pittura è possibile affermare che Mantegna inscena la più inattesa composizione prospettica, un esercizio stilistico che, nel 1450, supera per innovazione tutto ciò che stava avvenendo in Italia.